内奥米·瓦茨首次担纲主要角色是与妮可·基德曼合作演出约翰·杜根的电影《调情》。随后她又出演了《不端行为》、《坦克女孩》和《危险的美丽》等几部电影。她还制作并主演了电影短片《艾莉·派克》，并凭借该片在2001年圣丹斯电影节上获得了短片类“最佳女主角”奖。内奥米·瓦茨在大卫·林奇颇具争议的电影《穆赫兰大道》中的表现为她带来了广泛赞誉，这部电影在2001年戛纳电影节上首映。她在片中演绎的胸怀大志的青年贝蒂使她赢得了多项“最佳女主角”奖，包括美国国家电影评论家协会颁发的“最佳女主角”奖。

　　瓦茨与凯特·哈德森、格兰·克洛丝和斯多克德·长宁合作演出了《离婚》，又出演了导演瓦宾斯基的卖座片《午夜凶铃》。 2002年她回到澳大利亚与希斯·莱吉尔和杰弗里·拉什合演了《内德·凯利 》。瓦茨在导演阿勒占多的电影《21克》中与肖恩·潘和本尼托·德·托罗合作，并凭借该片首次获得奥斯卡奖提名。这部电影在2003年威尼斯电影节上首映，她同时获得了观众奖（“人民之选”奖）的“最佳女主角”奖。

　　瓦茨不停顿地连续拍了几部片子，包括与劳拉·邓恩、彼得·克罗斯和马克·拉法罗主演的《我们不再住这里》、与肖恩·潘和当·彻多合作的《暗杀理察德·尼克松》、与裘德·洛和达斯廷·霍夫曼合演由大卫·拉塞尔导演的《我爱哈克比 》、与伊万·迈克格里格和罗恩·高丝玲合演的《为马克·福斯特停留》、2001年卖座大片《午夜凶铃》的续集《午夜凶铃2 》以及导演彼得·杰克逊的新片《金刚》。